Mass-producing a rare, endangered plant’s cancer-fighting chemicals through genetic mastery.An endangered species with a habitat as high as 2.5 miles above sea level, the Himalayan mayapple is not an easy plant to get hold of. Yet humans keep trying, because the poisonous plant naturally produces podophyllotoxin, a preliminary compound in etoposide—classed as an essential medicine by the World Health Organization (WHO)—which is used to treat a range of cancers. Now, researchers have identified the plant’s genetic components, which make the key ingredient, and transplanted them into a cheap medium—meaning that the drug could theoretically be produced at low cost and high scale.

After mapping out the genome for the mayapple, researchers from Stanford University identified which proteins in the plant were responsible for producing podophyllotoxin. They noted that it was only when the leaf was damaged that podophyllotoxin was made, as a chemical defense against attack. So they punctured the leaves and watched as 31 new proteins appeared. Then the team used a novel combination of techniques to identify which enzymes were making which proteins when the leaf was wounded. Eventually, after trying a number of different enzyme combinations, they produced the right 10-protein combo, which produced podophyllotoxin.

Then they successfully transferred these proteins into a common, cheap alternative plant. Ironically, they chose Nicotiana benthamiana—a close relative of the tobacco plant, which is the biggest avoidable cause of cancer in the world. Elizabeth Sattely, assistant professor of chemical engineering at Stanford and the lead author on a new study published in Science, says the tobacco relative was used because it has been widely studied by plant biologists and is easy to engineer.

The goal is to grow the cancer drug in an even less costly, more scalable bioform: yeast. This would not be the first time scientists have taken a pharmaceutical out of a plant and implanted it into yeast. Yeast is already used to produce artemisinin, the WHO’s recommended drug for treating malaria, and hydrocodone—a painkiller closely related to morphine—at onetenth of the cost of traditional morphine production routes.

Before any drug can be grown in a bioform, however, you need to identify the enzymes required for making it. Sattely says the enzyme-identifying technique pioneered in the study could be used to keep up supply of plenty of other essential drugs. For example, paclitaxel (sold under the brand name Taxol), which is used to treat ovarian, breast and non–small cell lung cancers, is derived from the bark and needles of certain types of yew tree. Approximately 20 pounds of dried bark are required to produce 2 pounds of Taxol—and each tree yields just 2 pounds of bark. Meanwhile, chemical synthetic methods have been unable to produce the drug on the global scale required. This new technique could provide a means to do so.

“Many cancer drugs that are derived from plants have been very difficult to obtain in large supply,” says Sattely. “The ability to engineer easy-to-grow hosts to make these molecules could change that.”

유전공학으로 희귀 식물의 항암물질 이루는 단백질 알아내 대량 생산해발 4㎞ 고지에서 서식하는 멸종 위기 식물 포도필룸은 쉽게 구할 수 있는 식물이 아니다. 그래도 사람들은 포기하지 않고 찾아 다닌다. 그 유독식물이 포도필로톡신을 자연 생성하기 때문이다. 포도필로톡신은 에토포시드의 예비 화합물이다. 에토포시드는 세계보건기구(WHO)에서 필수 의약품으로 분류돼 각종 암 치료에 사용된다. 최근 그 핵심 원료인 포도필룸의 유전적 구성성분을 과학자들이 알아냈다. 그리고 그것을 값싼 배지(培地)에 이식했다. 이론상 그 약을 싸게 대량 생산할 수 있다는 의미다.

스탠퍼드대학 연구팀은 포도필룸의 유전체 지도를 작성한 뒤 그 식물의 어떤 단백질이 포도필로톡신 생산을 담당하는지 알아냈다. 잎이 손상을 입을 때만 포도필로톡신이 만들어진다는 점에 주목했다. 공격에 맞선 화학적 방어수단이다. 연구팀들이 잎에 구멍을 내자 31종의 새 단백질이 나타났다. 그 뒤 연구팀은 새로운 기법들을 조합해 잎에 상처가 생겼을 때 어떤 효소가 어떤 단백질을 만들어내는지 알아냈다. 마침내 갖가지 효소의 조합을 시도한 끝에 포도필로톡신을 생산하는 단백질 10종의 정확한 결합을 찾아냈다.

그 뒤 이들 단백질을 흔하고 값싼 대안 식물로 옮기는 데 성공했다. 아이로니컬하게도 그들의 선택은 니코티아나 벤타미아나였다. 피할 수 있는 암 유발인자 중 첫 번째인 담배 식물의 가까운 친척이다. 엘리자베스 새털리 연구원은 그것을 식물 생물학자들이 널리 연구했고 조작하기 쉽다는 점을 선택의 이유로 들었다. 새털리 연구원은 학술지 ‘사이언스’에 발표된 그 최신 연구 논문의 대표 작성자이자 스탠퍼드대학 화학공학과 조교수다.

비용이 적게 들고 확장성 있는 생체 즉 효모에서 그 항암제를 배양하는 게 연구의 목표다. 식물에서 약제를 추출해 효모에 이식하는 기법은 전에도 사용된 적 있다. 그 기법을 이용해 전통적인 모르핀 생산 기법의 10% 비용으로 아르테미시닌과 하이드로코돈을 만들어냈다. 아르테미시닌은 말라리아 치료 용으로 WHO가 추천하는 약, 하이드로코돈은 모르핀과 밀접한 연관성을 가진 진통제다.

생체에서 어떤 약을 배양하기 전에 먼저 그것을 만드는 데 필요한 효소를 알아내야 한다. 조사에서 개발한 효소식별 기법을 이용해 다른 필수 의약품들도 대량 공급할 수 있다고 새털리 조교수는 말한다. 예컨대 난소암·유방암, 비소세포폐암 치료에 사용되는 파클리탁셀(브랜드명 택솔)은 특정 유형의 주목 껍질과 침엽에서 추출한다. 택솔 900g을 얻는 데 대략 9㎏의 말린 나무껍질이 필요하다. 그리고 나무 한 그루에서 나오는 나무껍질은 900g에 불과하다. 한편 화학적 합성 방법으로는 전 세계에 필요한 만큼 약을 대량 생산할 수 없었다. 이 신기법이 그 역할을 대신할 수 있다.

“식물에서 추출하는 대다수 항암제는 대량 생산이 대단히 어려웠다”고 새털리 조교수가 말했다. “배양하기 쉬운 숙주를 조작해 이 같은 분자들을 만들어내는 기술이 혁신적인 변화를 가져올 수 있다.”

- CONOR GAFFEY NEWSWEEK 기자 / 번역 차진우

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